重視實(shí)驗(yàn)室診斷、血漿置換和利妥昔單抗治療：自身免疫性自主神經(jīng)節(jié)病

醫(yī)脈通神經(jīng)科

翻譯：殷劍（主任醫(yī)師）、李凱（副主任醫(yī)師）

單位：北京醫(yī)院 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心 神經(jīng)科 

NIH病例報(bào)告描述了一名74歲婦女通過(guò)全血漿置換（PLEX）和利妥昔單抗成功治療自身免疫性自主神經(jīng)節(jié)病（AAG）的案例。經(jīng)過(guò)兩組血漿置換治療，短暫但顯著改善了患者的立位不耐受、體位性低血壓和壓力感受性反射功能，并且與nAChRs-Ab滴度呈負(fù)相關(guān)。患者利妥昔單抗治療后，抗體滴度輕度下降但持續(xù)，患者的癥狀和臨床實(shí)驗(yàn)室證據(jù)表明，治療效果至少持續(xù)了10個(gè)月，支持了AAG的自身免疫發(fā)病機(jī)制。

自身免疫性自主神經(jīng)節(jié)病（AAG）是一種最近被認(rèn)識(shí)、罕見(jiàn)的神經(jīng)疾病，其特征是自主神經(jīng)紊亂，伴有神經(jīng)節(jié)nAChRs-Ab水平的升高^[1,5]。在這種疾病中，交感去甲腎上腺素神經(jīng)活性不足表現(xiàn)為直立性低血壓；副交感神經(jīng)膽堿能神經(jīng)活性不足引起便秘、尿潴留、流涎減少、淚液分泌減少，瞳孔光反射減弱；交感神經(jīng)膽堿能神經(jīng)活性不足引起無(wú)汗癥。基于AAG的臨床表現(xiàn)，有人認(rèn)為神經(jīng)節(jié)nAChR抗體破壞了自主神經(jīng)節(jié)的膽堿能突觸傳遞，導(dǎo)致自主神經(jīng)功能衰竭^[1,4,5]。

NIH報(bào)道了一例AAG病例，間隔約6個(gè)月進(jìn)行了兩組血漿置換（PLEX），以及一組標(biāo)準(zhǔn)利妥昔單抗注射，并連續(xù)測(cè)定nAChRs-Ab滴度水平，評(píng)估nAChRs-Ab水平與臨床和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的關(guān)系。這是第一篇關(guān)于利妥昔單抗治療AAG患者的報(bào)道。

74歲女性患者在2004年11月懷疑感染了一種亞急性病毒性疾病，癥狀為不適和腹瀉，導(dǎo)致她臥床數(shù)周。患者于2005年1月出現(xiàn)持續(xù)腹瀉幾個(gè)月。2005年5月，醫(yī)生注意到與直立性低血壓相關(guān)的急性虛弱和暈厥等前兆癥狀發(fā)作。以上癥狀越來(lái)越頻繁和嚴(yán)重。使用米多君、強(qiáng)的松聯(lián)合使用可改善這些癥狀。2005年7月左右，患者開(kāi)始出現(xiàn)口干，匹羅卡品治療有效。溴吡啶斯明治療無(wú)效。2005年8月，醫(yī)生使用潑尼松，治療后頸后部的劇烈疼痛緩解。2005年9月的唇腺活檢顯示的病理結(jié)果：輕度干燥綜合征表現(xiàn)。CT掃描顯示胃部充盈缺損，內(nèi)窺鏡檢查及活檢顯示周?chē)[塊為良性腫瘤。腦MRI顯示垂體腫塊，推測(cè)為微腺瘤。骨髓活檢顯示淀粉樣蛋白沉積陰性。

在2006年1月來(lái)NIH的初步評(píng)估中，患者的主訴活動(dòng)能力下降、口干和暈厥，使用強(qiáng)的松10 mg /天，米多君2.5 mg /天，fludrocortisone 0.1 mg /天，自由鹽攝入量，左旋甲狀腺素0.137 mg /天，匹羅卡品5 mg /天。患者認(rèn)為這些藥物控制良好。患者不再出現(xiàn)腹瀉癥狀，但她報(bào)告尿急，尿頻，夜尿和失眠。體格檢查：瘦削。皮膚、口咽干燥。瞳孔等大，圓形，直徑5毫米，瞳孔對(duì)光反射極低。左胸骨下緣有2/6強(qiáng)度的收縮期雜音。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)遲緩或僵硬，步態(tài)、感覺(jué)、小腦功能和肢體力量檢查正常。AAG患者治療經(jīng)過(guò)見(jiàn)表1。

表1 AAG患者治療經(jīng)過(guò)

患者對(duì)Valsalva動(dòng)作有異常的搏動(dòng)血壓反應(yīng)，符合壓力反射-交感神經(jīng)衰竭表現(xiàn)。壓力感受性反射-心臟迷走神經(jīng)增益，根據(jù)Valsalva動(dòng)作II階段心臟搏動(dòng)間期（有一個(gè)搏動(dòng)延遲）與收縮壓之間的斜率計(jì)算，為0.05ms/mm Hg（圖1）。在傾斜臺(tái)試驗(yàn)70°夾角時(shí)，患者的收縮壓和舒張壓分別下降97和34mmHg（圖1），而心率沒(méi)有變化。以上結(jié)果，配合肘窩靜脈血漿中去甲腎上腺素濃度的變化幅度過(guò)小(小于20ng/mL)，共同確認(rèn)為神經(jīng)源性直立性低血壓，從而推斷為單純性自主神經(jīng)衰竭（PAF）。患者正電子發(fā)射斷層掃描顯示心臟6-[18F]氟L-多巴（6-[18F] fluorodopamine）的放射活性正常，提示心臟的去甲腎上腺素能神經(jīng)功能完整。患者在量化催汗軸突反射試驗(yàn)（QSART）中未檢測(cè)到汗液分泌。在初始檢測(cè)時(shí)，血漿中神經(jīng)節(jié)nAChRs-Ab滴度水平（通過(guò)放射免疫沉淀法RIA測(cè)定^[5]）為1.44nmol/L（正常上限為0.05nmol/L）。由于這些發(fā)現(xiàn)，患者的診斷修改為AAG。

圖1 一例自體免疫性自主神經(jīng)節(jié)病變患者69周的隨訪情況

A：血漿中nAChRs-Ab滴度；B：Valsalva動(dòng)作中壓力反射-心迷走神經(jīng)增益；C：至直立狀態(tài)收縮壓（BP）的變化；D：直立時(shí)心率變化。?20mmHg的水平虛線表示直立性低血壓的診斷閾值。

治療性全血漿置換（PLEX）在大約10天的療程中進(jìn)行，利妥昔單抗（RTX）在4周內(nèi)注射4次。

該患者參加了一項(xiàng)臨床研究方案，旨在評(píng)估至多兩個(gè)療程的PLEX后的AAG治療療效，系列隨訪進(jìn)行自主神經(jīng)功能測(cè)試和采血，以測(cè)定神經(jīng)節(jié)nAChRs-Ab滴度水平。在大約10天的療程中，每隔一天進(jìn)行一次治療（一療程共進(jìn)行5次PLEX），PLEX包括通過(guò)離心從血漿中連續(xù)分離血細(xì)胞，并以5%的人血清白蛋白和生理鹽水的溶液代替血漿，以大約80：20的比例不斷將血細(xì)胞返回到循環(huán)中。體外循環(huán)采用枸櫞酸抗凝，全血與抗凝劑的比例為13：1。患者接受了劑量為200mL的5%人血清白蛋白的“預(yù)處理"。交換量為每次1血漿體積（40-50mL/kg體重）。術(shù)中，術(shù)后監(jiān)測(cè)血壓和心率。

在隨訪的前25周，當(dāng)兩個(gè)療程的PLEX進(jìn)行時(shí)，患者每天服用20-25mg的強(qiáng)的松。2007年1月（治療后第27周，圖1），患者的私人神經(jīng)科醫(yī)生開(kāi)始使用利妥昔單抗治療。四次注射，每次275mg/m²，給藥超過(guò)4周。還給予100mg潑尼松以防止利妥昔單抗輸注反應(yīng)。在利妥昔單抗治療后，在2007年1月至6月間（第27至48周），潑尼松的劑量逐漸降低至10mg，隨后于2007年6月至9月間（第48至69周）降至5mg。此后至少5個(gè)月停用強(qiáng)的松。在整個(gè)隨訪期間，患者的血清白蛋白水平相對(duì)穩(wěn)定，在3.2-3.7g/dL之間，處于較低水平。

經(jīng)過(guò)0周和19周分別兩個(gè)療程的PLEX，患者在Valsalva動(dòng)作期間和之后的搏動(dòng)血壓和心率變化模式有所改善，壓力反射-心臟迷走神經(jīng)增益增加（圖1）。血漿去甲腎上腺素反應(yīng)對(duì)立位的反應(yīng)仍然較低，但較基線水平增加61ng/mL，同時(shí)PLEX改善了患者頭暈癥狀。PLEX后1周，直立性低血壓不再明顯，直立時(shí)心率增加11次/分。同時(shí)神經(jīng)節(jié)nAChRs-Ab的血漿滴度顯著降低至0.1nmol/L（圖1）。

第一輪PLEX此后，PLEX在對(duì)Valsalva動(dòng)作的反應(yīng)和直立性低血壓的嚴(yán)重程度的影響逐漸消失，nAChRs-Ab回升（圖1）。因此在第19周進(jìn)行了第二輪PLEX，nAChRs-Ab滴度同樣快速下降，壓力反射-心迷走神經(jīng)增益改善，直立性低血壓改善。QSART測(cè)定中，與第一組PLEX對(duì)汗液產(chǎn)量帶來(lái)的溫和且延遲的效果不同，第二組PLEX開(kāi)展的1周后汗液分泌量增加了一倍。然而，在第二次PLEX后的4周，以上癥狀復(fù)發(fā)，抗體水平超過(guò)4倍，直立不耐受和低血壓復(fù)發(fā)。

患者注射利妥昔單抗后，出現(xiàn)流感樣癥狀，包括頭暈、嗜睡。這些問(wèn)題逐步消失。在注射利妥昔單抗后的隨訪期間，直立不耐受癥狀緩慢改善，患者在注射利妥昔單抗至少42周的隨訪期間沒(méi)有出現(xiàn)直立性低血壓。在利妥昔單抗后的隨訪期間，壓力反射-心迷走神經(jīng)增益仍低于正常水平，在利妥昔單抗治療后進(jìn)行的QSART排汗量測(cè)試中，4次檢測(cè)中只有2次在正常范圍內(nèi)。血漿中神經(jīng)節(jié)nAChRs-Ab滴度水平逐漸下降至開(kāi)始利妥昔單抗治療時(shí)濃度初始值的50% 以下。血漿中神經(jīng)節(jié)nAChRs-Ab滴度水平低于0.6 nmol/L與立位時(shí)的正常收縮壓反應(yīng)相關(guān)（圖2）。

圖2 AAG患者直立位血漿收縮壓（BP）的變化與血漿中（nAChR-Ab）滴度的關(guān)系

注：?20 mm Hg的水平虛線表示直立性低血壓的診斷閾值。

本研究結(jié)果進(jìn)一步支持基于nAChRs功能，nAChRs-Ab干擾介導(dǎo)神經(jīng)節(jié)神經(jīng)信號(hào)傳遞的AAG自身免疫性發(fā)病機(jī)制假說(shuō)^[4]。與其他研究一致，我們的研究證實(shí)了PLEX作為AAG治療手段短暫但顯著的效果^[2]。此外，我們還證明了使用單克隆抗體利妥昔單抗（rituximab）去除CD20+細(xì)胞，可以逐漸停用潑尼松，同時(shí)降低*的致病性抗體（nAChRs-Ab）的血漿濃度,溫和但持續(xù)地改善臨床結(jié)果。在我們的研究中，利妥昔單抗治療效果的主要客觀指標(biāo)是體位性血壓對(duì)傾斜反應(yīng)的改善效果。另一方面，在利妥昔單抗治療后，我們未能發(fā)現(xiàn)在壓力反射功能的其他客觀指標(biāo)如壓力反射-心迷走神經(jīng)增益方面有類(lèi)似的改善。利妥昔單抗治療的局限性包括，與傳統(tǒng)免疫抑制治療相比較，治療成本高，潛在的副作用和反復(fù)靜脈注射給藥帶來(lái)的不便。

在接受利妥昔單抗治療后的前4周，抗體滴度相對(duì)溫和的下降，與患者主觀癥狀和直立性低血壓的顯著改善形成錯(cuò)配。這個(gè)矛盾發(fā)現(xiàn)也許可以用利妥昔單抗的細(xì)胞作用機(jī)制來(lái)解釋。攜帶CD20標(biāo)志的成熟前B細(xì)胞的耗盡，不僅會(huì)顯著影響成熟的B細(xì)胞、分化的免疫球蛋白分泌細(xì)胞，也會(huì)影響其他免疫細(xì)胞^[3]。類(lèi)似地，在AAG中，發(fā)病機(jī)制可能不僅僅局限于神經(jīng)節(jié)nAChR抗體。因此，在AAG的發(fā)病過(guò)程中應(yīng)該考慮CD20+ B細(xì)胞可調(diào)控其他免疫細(xì)胞的作用。

AAG是一種嚴(yán)重的、但有可能被治愈的疾病。由于該病的罕見(jiàn)性、與其他類(lèi)型自主神經(jīng)功能衰竭的臨床相似性、以及缺乏常規(guī)與特異的診斷工具，導(dǎo)致該病通常在就診后的幾個(gè)月內(nèi)都無(wú)法被確診。我們的患者接受6-[18F]氟L-多巴作為顯像劑的PET，提示心臟的交感神經(jīng)功能完整 ，臨床診斷一直被推斷為單純性自主神經(jīng)衰竭(PAF)。而神經(jīng)影像學(xué)結(jié)合nAChRs-Ab檢測(cè)似乎為疑似PAF的AAG患者提供了一個(gè)可靠的診斷依據(jù)。

該病例18個(gè)月的隨訪結(jié)果表明，一旦診斷為AAG，相對(duì)簡(jiǎn)單的監(jiān)測(cè)仰臥休息時(shí)壓力反射-心迷走神經(jīng)增益和直立時(shí)的血壓反應(yīng)可以跟蹤疾病狀態(tài)。這些參數(shù)的值反映了自發(fā)或治療誘導(dǎo)的nAChRs-Ab水平的波動(dòng)以及患者的癥狀改善情況。

PLEX后觀察到的直立性低血壓癥狀的改善，理論上可以歸因于血漿容量的急性變化，因?yàn)檫^(guò)程中包括了體液和血清白蛋白的補(bǔ)充。雖然本研究未監(jiān)測(cè)血漿容量的變化，但隨訪期間相對(duì)穩(wěn)定的血清白蛋白濃度表明PLEX對(duì)白蛋白的影響對(duì)直立性低血壓癥狀變化沒(méi)有顯著影響。

總之，PLEX暫時(shí)改善了該AAG患者的臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)異常。利妥昔單抗導(dǎo)致抗體水平輕微下降，并在至少幾個(gè)月內(nèi)持續(xù)改善癥狀。

原文：Imrich R , Vernino S , Eldadah B A , et al. Autoimmune autonomic ganglionopathy: treatment by plasma exchanges and rituximab[J]. Clinical Autonomic Research Official Journal of the Clinical Autonomic Research Society, 2009, 19(4):259.

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